Quinina: una síntesis de 90 años

La quinina es un alcaloide natural con multitud de propiedades. Es un antipirético, analgésico, y antiinflamatorio. Además fue el primer tratamiento efectivo contra la malaria que se usó desde el siglo XVII y casi el único hasta mediados del siglo pasado. En aquellos momentos, la quinina se obtenía exclusivamente de los árboles de Cinchona, originarios de América del Sur, pero que eran cultivados principalmente en zonas tropicales de Asia. Tal era la importancia de este compuesto que, con el comienzo de la II Guerra Mundial, el gobierno británico trató de asegurarse de que no llegaría la escasez haciendo acopio de quinina. Sin embargo, hacia 1942 la preocupación empezó a llegar a las filas aliadas debido a la duración y la generalización del conflicto. La situación se agudizó con la ocupación de las Indias Orientales Neerlandesas (actual Indonesia) por Japón en marzo de ese mismo año. A partir de ese momento, la mayor parte del suministro mundial de quinina estaba tras las líneas enemigas, por lo que buscar alternativas se convirtió en tarea prioritaria para los países aliados.

Una posibilidad que se barajó fue la de recuperar la quinina suministrada a enfermos de malaria por vía oral. La quinina es parcialmente metabolizada en el hígado, pero aproximadamente la mitad es excretada en la orina. Así, se intentó recuperar parte del valioso producto, aunque no se pudo poner a punto un método adecuado para la extracción a gran escala lo que evitó que esta alternativa fuera muy empleada.

La otra opción que se exploró fue la síntesis en laboratorio de quinina. Los primeros intentos de síntesis de quinina datan de 1850, aunque la carencia de métodos sintéticos adecuados unido a la poca información estructural de la quinina impidió cualquier avance significativo. No es hasta 1907 que el alemán Paul Rabe establece la correcta conectividad entre los átomos y años más tarde, en 1918, publica la primera aproximación a la síntesis de quinina partiendo de quinotoxina, un compuesto relacionado. En su publicación, catalogada como comunicación preliminar por los autores, se indican las transformaciones químicas para producir quinina, pero se aportan pocos detalles experimentales que aclaren cómo se llevaron a cabo.

Fue en 1944, en plena escasez de quinina, cuando los americanos Woodward y Doering publican su famoso artículo sobre la síntesis total de la quinina. Inmediatamente tras el anuncio, los científicos, de 27 y 26 años, respectivamente se convierten en héroes de guerra y acaparan titulares y portadas en los periódicos y revistas más importantes de EEUU.

Sin embargo, en cierta manera oculto por la fanfarria y la propaganda bélica, el trabajo de Woodward y Doering también recibió críticas. En primer lugar, la aclamada síntesis total de quinina no era tal, ya que el trabajo de los americanos concluía en la quinotoxina y confiaba en el procedimiento descrito por Rabe para la formación final de quinina. Más que una síntesis total, el procedimiento de Woodward era una síntesis formal, ya que nunca llegaron a realizar los últimos pasos. Uno de los científicos más críticos fue Gilbert Stork que sí trató de reproducir los últimos pasos de la síntesis total, sin éxito. Stork llegó a calificar la síntesis total de Woodward como “un mito ampliamente creído” y publicó su propia síntesis total de la quinina años más tarde.

Otra gran desventaja de la síntesis de Woodward y Doering era que llegar a la quinotoxina (a su vez precursor de la quinina) implicaba 17 pasos. Esto evitó que esta ruta se empleara nunca para el objetivo para que fue creada (y por la que los científicos obtuvieron fama mundial): la síntesis de quinina a gran escala que pudiera ser empleada para combatir la malaria en el frente de batalla.Poco tiempo después la II Guerra Mundial llegaba a su fin y la necesidad de quinina sintética desaparecía. No ocurrió lo mismo con la polémica científica que envolvió al asunto desde el principio. El hecho de que la llamada síntesis total no lo fuera realmente (ya que Woodward y Doering jamás llegaron a sintetizar quinina) y las dificultades de reproducir los últimos pasos de la síntesis (desarrollados por Rabe) ocasionó la polarización de la comunidad científica durante casi 90 años. Por un lado, Stork, que trabajó en su propia ruta sintética desde los años 40 del siglo pasado, acusó a Woodward de evitar conscientemente los últimos pasos ya que sabía que no funcionaban, lo que invalidaba por completo su ruta y colocaba a sus autores a un paso del fraude. Al otro lado, el químico e historiador Jeffrey Seeman aseguraba tras un completo estudio que Rabe sí fue capaz de llevar a cabo los últimos pasos de la síntesis, lo que automáticamente validaba la ruta de Woodward.

Al margen de las consideraciones publicitarias que tuvo en su época e incluso si se asume que la propuesta fue realmente una síntesis formal de la quinina, cuando Woodward publicó su ruta, la síntesis orgánica era todavía un proceso de ensayo y error y nadie creía que estructuras tan complejas como la de la quinina pudieran ser construidas por el hombre. Sin embargo, Woodward demostró que la síntesis orgánica podía convertirse en una ciencia racional y que la síntesis química podía sustentarse en los principios de la reactividad y la estructura. La quinina fue la primera de una serie de rutas sintéticas cada vez más complejas y elegantes que llevó a cabo durante toda su vida. Y este mérito es independiente de las dudas que surgieron a su alrededor.El debate se ha mantenido abierto durante varias décadas, mucho tiempo después de que la leyenda de Woodward se incrementara (ganó el Nobel en 1965 por “sus increíbles logros en el arte de la síntesis orgánica”) y de su muerte en 1979.

Ahora parece que este debate puede haber llegado a su fin. Recientes investigaciones han reproducido los críticos pasos publicados por Rabe y que fueron la base de la mayoría de las críticas a Woodward y Doering, empleando técnicas y reactivos ya accesibles en 1918. ¿Dónde está pues la confusión que llevó a poner en duda el logro de Woodward e incluso su buena fe? ¿Qué hizo mal Stork para no ser capaz de reproducir una síntesis ya descrita? La respuesta debería ser: No hizo nada mal. Al contrario, lo hizo demasiado bien. El paso crítico en la síntesis de quinina descrito por Rabe resulta ser una reducción con polvo de aluminio. Cuando Stork en 1945 (y otros autores después) emplearon polvo de aluminio para llevar a cabo la transformación sólo obtuvieron cantidades residuales de quinina. Sin embargo, pasaron por alto que la producción y almacenamiento de polvo de aluminio al principio del siglo pasado era un proceso poco controlado. Como consecuencia de ello, cantidades significativas de Al(III) impurificaban el polvo de aluminio de Rabe. Impureza que, al final, resultó ser la responsable del último paso de la síntesis. Años después, con las mejoras en la producción, esa impureza no estaba presente en el polvo de aluminio de Stork, por lo que fue incapaz de reproducir los resultados. Si Stork hubiera sido un poco menos cuidadoso, dejando al aire su polvo de aluminio, habría sido capaz de reproducir los datos de Rabe, la duda jamás habría rondado el trabajo de Woodward y Doering y esta entrada jamás se habría escrito.


Diego Sampedro

Categoría: Ciencia, Historia, Química